ERYTHROPOIESE

Pré-test : 5 questions (réponses en bas de page) :
1 Après une hémorragie aiguë combien de jours sont-ils nécessaires pour voir apparaître dans le sang de nouveaux GR ?
2 Combien d'hématies sont-elles fabriquées chez l'homme chaque seconde ?
3 Quel est le facteur de croissance hématopoiétique qui stimule l'érythropoïèse et qui est utilisable en clinique ?
4 Quel examen sanguin simple, associé à l'hémogramme, est un bon reflet de la production d'hématies ?
5 Dans quelles circonstances retrouvent-on des érythroblastes (précurseurs des hématies) dans le sang ?


L’érythropoïèse est l'ensemble des mécanismes qui concourent à la formation des érythrocytes (hématies, globules rouges)

Chez l'humain, elle s'effectue à partir de la naissance dans la moelle osseuse. Elle a pour finalité d’assurer le maintien d’un stock hémoglobinique constant en produisant à chaque instant un nombre de réticulocytes équivalent au nombre d'hématies phagocytées lors de l'hémolyse physiologique.

Au début de la vie foetale, l'érythopoïèse, débutée dans les îlots de Wolf et Pander est intravasculaire. A la fin du premier trimestre de gestation, elle devient viscérale, essentiellement hépato-splénique. A la fin du second trimestre de gestation, elle se localise définitivement et exclusivement au niveau de la moelle osseuse. Chez l'adulte, l'érythopoïèse a lieu essentiellement dans les cavités médullaires des os plats (sternum, os iliaques, côtes...).

Physiologiquement, la formation des érythrocytes est continue. En cas de besoin, les capacités d'adaptation de l'érythropoïèse sont très importantes. En cas de pertes, la production s'accroît; en cas de transfusions, la production diminue.

Les hématies formées sont extrêmement homogènes en taille, couleur et forme. leur volume moyen est de 90 fl
(V.G.M. de 80 à 100 fl), leur teneur globulaire moyenne en hémoglobine est de 30 pg/corpuscule (T.G.M.H. de 27,5 à 32,5 pg/ corpuscule).

Morphologie :

Les précurseurs érythroïdes morphologiquement reconnaissables se nomment proérythroblastes et érythroblastes. Ils s'étudient sur frottis de moelle osseuse colorés au May Grunwald Giemsa.
Les proérythroblastes et les érythroblastes sont des éléments nucléés. De forme ronde, munis d'un noyau dont les contours sont concentriques avec les contours cytoplasmiques, les précurseurs érythroïdes ont des cytoplasmes homogènes agranulaires.

Morphologiquement on reconnaît, sur frottis de moelle coloré au May Grunwald Giemsa, quatre types de précurseurs érythroblastiques nommés successivement proérythroblaste, érythroblaste basophile, érythroblaste polychromatophile et érythroblaste acidophile .
Au fur et à mesure que s'effectue la maturation vers l'érythrocyte, la taille cellulaire diminue, les nucléoles disparaissent, la basophilie s'atténue, le rapport nucléo-cytoplasmique diminue, la chromatine se condense et il apparaît une acidophilie cytoplasmique (liée à l'apparition de l'hémoglobine dans le cytoplasme).
Dans l'érythroblaste acidophile, le noyau possède une chromatine picnotique inactive. Ce noyau est expulsé et la nouvelle cellule anucléée se nomme réticulocyte. Ce réticulocyte n'est pas distinguable d'une hématie au May Grunwald Giemsa.

Cinétique :

La cinétique de l’érythropoïèse débute avec le passage en cycle de cellules souches totipotentes quiescentes grâce à l'intervention de facteurs de croissance (voir hématopoïèse). Les cellules souches érythroïdes sont d'abord des cellules pluripotentes myéloïdes nommées CFU GEMM puis elles perdent les potentialités mégacaryocytaires et granulocytaires pour devenir des cellules unipotentes engagées de façon irréversible vers la lignée érythroïde: les BFU E (burst forming unit-erythroid, les plus immatures) et les CFU E (colony forming unit-erythroid, les plus matures).
La prolifération - différenciation des BFU E est sous la dépendance de l'Interleukine 3 et du GM CSF. La prolifération - différenciation des CFU E est sous la dépendance de l'érythropoïétine (EPO).
Ces cellules souches érythroïdes, comme toutes les cellules souches hématopoïétiques, sont peu nombreuses et non identifiables sur un étalement de moelle osseuse. Elles donnent naissance aux premières cellules reconnaissables de la lignée, les proérythroblastes.

Les BFU E aboutissent à la formation terminale d'hématies en 10 à 20 jours, les CFU E en 5 à 8 jours. Un Proérythroblaste, à la suite de 4 mitoses, donne en moyenne 16 hématies. L'érythroblaste acidophile qui expulse son noyau devient un réticulocyte. Le réticulocyte néoformé reste 48 heures dans la moelle osseuse puis traverse les sinusoïdes médullaires, se retrouve dans le sang périphérique où il perd ses ribosomes en moins de 48 heures pour devenir une hématie mature.

La synthèse d'hématies est continuelle et harmonieuse, elle est estimée à 200 milliards par jour, elle permet le maintient des normes physiologiques (4 à 5 x 1012 /l chez la femme, 5 à 6 x 1012 /l chez l'homme).
Les hématies ont une durée de vie moyenne de 120 jours, une 1/2 vie moyenne de 28 jours.

La cinétique de l’érythropoïèse est étudiée par cytologie et histologie (compartiment de multiplication et de maturation), par méthodes isotopiques (cinétique du fer 59) et par cultures des progéniteurs érythroïdes (cellules souches).

Erythropoïétine :

Parmi les facteurs de croissance qui régulent l'érythropoïèse, l'érythropoiètine (EPO) joue un rôle prédominant.

Elle est synthétisée par le rein et par le foie foetal. C'est une hormone de nature glycoprotéique fortement glycosylée (40 %). L'érythropoïétine circulante comporte 165 acides aminés. Son poids moléculaire est de 30400 daltons. In vivo, L'EPO perd son activité biologique par désialysation qui révèle des sites reconnus par des récepteurs hépatocytaires jouant un rôle dans son élimination. Sa synthèse est codée par un gène unique localisé sur le bras long du chromosome 7. L'érythropoïétine est élaborée par les cellules endothéliales des capillaires juxtatubulaires du rein. La synthèse est régulée par le niveau de l'oxygénation rénale. Chez l'animal, un stimulus hypoxique entraîne l'apparition d'ARN m spécifiques de l'EPO en une heure. La demi vie de l’érythropoïétine est de 5 heures.

Les taux plasmatiques moyens sont de 5 à 30 UI /l quelque soit l’âge, et le sexe. Les dosages d'érythropoïétine sérique sont réalisés à l'aide d'anticorps monoclonaux, par des techniques radioimmunologiques ou par des techniques d'ELISA.
L'érythropoïétine agit en se fixant sur des récepteurs spécifiques. Lors de cette fixation, l'érythropoïétine est consommée. Le récepteur de l'EPO possède une structure multimérique, il est apparenté avec les récepteurs aux facteurs de croissance hématopoïétiques (G CSF, GM CSF, IL3, IL4, IL5, IL5, IL6, IL7.....) .

Depuis 1988, de l'EPO recombinante humaine est commercialisée pour le traitement de l'anémie des patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés. De nombreuses applications sont actuellement à l'étude: insuffisance rénale terminale, anémies inflammatoires, polyarthrite rhumatoïde, anémies des sujets HIV traités par zidovudine (AZT), anémies réfractaires, autotransfusion.

Une sécrétion anormale et/ou ectopique d’EPO peut survenir lors de tumeurs rénales malignes, kystes du rein, hépatomes, hémangioblastomes du cervelet, fibromes utérins, entraînant une sécrétion ectopique d'EPO et la production exagérée d'hématies.
Dans la maladie de Vaquez, il existe une polyglobulie non liée a une hypersécrétion d'EPO mais à une anomalie des précurseurs érythroïdes. Dans cette pathologie les taux sériques d'EPO sont effondrés, l'EPO étant consommée au fur et à mesure de sa synthèse.

A coté de l'érythropoïétine et des facteurs de croissance hématopoïétique, de nombreux facteurs aspécifiques interviennent dans l'érythropoïèse. Il s'agit de facteurs hormonaux (androgènes - hormones thyroïdiennes - STH), de facteurs vitaminiques (cobalamines - folates - pyridoxine) ou d'éléments indispensables à l'érythropoïèse comme le fer.

Les points importants :

• L’érythropoïèse physiologique a lieu dans la moelle osseuse à partir de la naissance.

• Les érythroblastes proviennent des progéniteurs CFU-e et BFU-e eux même issus des cellules souches totipotentes

• L’érythropoïétine (EPO) est le facteur de croissance principal de l’érythropoïèse

• L’érythropoïèse dure environ 6 jours

• La synthèse d’hématies est d’environ 200 milliars par jour

• Les capacités d’adaptation sont importantes en cas de besoin

• Les réticulocytes et les hématies sont des cellules anucléées

• A l’état physiologique on ne retrouve pas d’érythroblastes dans le sang

• Le comptage des réticulocytes sanguins est un très bon reflet de l’érythropoïèse


Pré-test : 5 questions : REPONSES
1 Après une hémorragie aiguë combien de jours sont-ils nécessaires pour voir apparaître dans le sang de nouveaux GR ?
Réponse : quatre jours minimum : après une hémorragie aiguë l'anémie ne devient regénérative qu'après le 4° jour
2 Combien d'hématies sont-elles fabriquées chez l'homme chaque seconde ?
Réponse : 2 millions
3 Quel est le facteur de croissance hématopoiétique qui stimule l'érythropoïèse et qui est utilisable en clinique ?
Réponse : érythropoïétine (EPO)
4 Quel examen sanguin simple, associé à l'hémogramme, est un bon reflet de la production d'hématies ?
Réponse : comptage des réticulocytes
5 Dans quelles circonstances retrouvent-on des érythroblastes (précurseurs des hématies) dans le sang ?
Réponse : chez le nouveau-né, en cas d'hémolyse, de regénération médullaire, de dysérythopoïèse ...